Chemische Charakterisierung

Einführung in die chemische Charakterisierung von Medizinprodukten

1. Grundbegriffe

Chemische Charakterisierung: Nach ISO 10993-18 der Prozess, die Materialien eines Medizinprodukts sowie die Chemikalien, die unter klinischen Anwendungsbedingungen freigesetzt werden können, zu identifizieren und qualitativ sowie quantitativ zu analysieren.

Kernziele:

Identifizierung von Chemikalien, die aus dem Medizinprodukt in den Körper gelangen können
Bereitstellung chemischer Informationen als Input für die biologische Beurteilung
Reduzierung von Tierversuchen (Ersatz einzelner biologischer Prüfungen durch Nachweise der chemischen Gleichwertigkeit)
Bewertung der Auswirkungen von Material- und Prozessänderungen auf die Produktsicherheit

Warum sie wichtig ist: Die chemische Charakterisierung ist ein Kernelement der modernen biologischen Beurteilung von Medizinprodukten. Biokompatibilitätsbewertungen nach FDA und EU-MDR stützen sich zunehmend auf Daten der chemischen Charakterisierung statt allein auf Tierversuche.

2. Wichtige Vorschriften und Normen

Norm/Leitfaden	Inhalt
ISO 10993-1:2018	Rahmen für die biologische Beurteilung im Risikomanagementprozess
ISO 10993-17:2023	Toxikologische Risikobewertung von Bestandteilen von Medizinprodukten (neue Ausgabe, ersetzt die alte)
ISO 10993-18:2020 + A1:2022	Chemische Charakterisierung von Werkstoffen für Medizinprodukte (Kernnorm)
ISO/TS 21726:2019	Anwendung des Schwellenwerts toxikologischer Bedenklichkeit (TTC) in der biologischen Beurteilung
FDA-Leitfaden (2020)	Anwendung der internationalen Norm ISO 10993-1 für die biologische Beurteilung von Medizinprodukten
FDA-Leitfadenentwurf (2021)	Chemische Analytik für die Biokompatibilitätsbewertung / chemische Charakterisierung
GB/T 16886.18	Entsprechende chinesische Norm (identische Übernahme der ISO 10993-18)
USP <661>/<665>	Bewertung von Materialien für pharmazeutische Verpackungs-/Herstellungssysteme
ICH Q3D	Leitlinie zu elementaren Verunreinigungen (als Referenz)

3. Wichtige Begriffe

Begriff	Bedeutung
Leachables (Migrate)	Chemikalien, die unter tatsächlichen Anwendungsbedingungen aus dem Produkt freigesetzt werden
Extractables (Extrahierbare Stoffe)	Chemikalien, die unter verschärften Bedingungen aus dem Produkt extrahiert werden (> tatsächliche Freisetzung)
Ziel-Leachables	Bestimmte bekannte bedenkliche Stoffe
Unbekannte Leachables	Durch nicht zielgerichtete Analytik entdeckte Stoffe
AET (analytischer Bewertungsschwellenwert)	Analytical Evaluation Threshold – Stoffe unterhalb dieses Werts können unberücksichtigt bleiben
TTC (Schwellenwert toxikologischer Bedenklichkeit)	Threshold of Toxicological Concern – ein allgemeiner Sicherheitsschwellenwert
TI (tolerierbare Aufnahme)	Tolerable Intake – die tolerierbare tägliche Aufnahme eines Stoffes
MoS (Sicherheitsabstand)	Margin of Safety = TI / tatsächliche Exposition
PDE (zulässige tägliche Exposition)	Permitted Daily Exposure (zulässige tägliche Exposition)

4. Ablauf der chemischen Charakterisierung (ISO 10993-18)

1. Informationserhebung (Rezeptur, Prozess, Kontaktbedingungen) ↓ 2. Risikobewertung und Bedarfsermittlung ↓ 3. Plan der chemischen Charakterisierung ↓ 4. Probenvorbereitung (Simulation der tatsächlichen Anwendung) ↓ 5. Extraktionsstudie ↓ 6. Chemische Analyse (qualitativ + quantitativ) ↓ 7. Datenauswertung und AET-Berechnung ↓ 8. Toxikologische Risikobewertung (TRA, ISO 10993-17) ↓ 9. Entscheidung, ob zusätzliche biologische Prüfungen erforderlich sind

5. Stufen der chemischen Charakterisierung (ISO 10993-18)

Schritt 1: Informationserhebung

Materialzusammensetzung (Rezeptur, Additive, Katalysatoren)
Herstellungsprozesse (Sterilisation, Reinigung, Prozesshilfsstoffe)
Art des Körperkontakts (Ort, Dauer, Fläche)
Vorhandene chemische/toxikologische Daten

Schritt 2: Bewertung der chemischen Gleichwertigkeit

Sind die Materialien mit denen eines bereits vermarkteten Produkts gleichwertig, kann auf einzelne Prüfungen verzichtet werden.

Schritt 3: Eigentliche chemische Charakterisierung

Auswahl je nach Risikostufe:

Zielgerichtete Analytik: für bekannte bedenkliche Stoffe
Nicht zielgerichtete Analytik: Screening auf unbekannte Stoffe
Semiquantitative/quantitative Analytik

6. Extraktionsstudie

Drei Elemente der Extraktionsbedingungen

Element	Optionen
Polarität	Polar (Wasser), semipolar (Isopropanol/Ethanol), unpolar (Hexan)
Temperatur	37 °C (simuliert), 50 °C, 70 °C, 121 °C (verschärft)
Dauer	24 h, 72 h, wiederholte Extraktion bis zur Erschöpfung

Extraktionsarten

Art	Beschreibung
Simulierende Extraktion	Simuliert die tatsächlichen Anwendungsbedingungen
Verschärfte Extraktion	Strenger als die tatsächlichen Bedingungen
Erschöpfende Extraktion	Bis keine weiteren Stoffe mehr freigesetzt werden (jede Extraktion <10 % der vorherigen)

Übliche Kombinationen von Extraktionsmitteln

Polar: gereinigtes Wasser, Kochsalzlösung
Semipolar: 50 % Ethanol, Isopropanol
Unpolar: Hexan, Dichlormethan, Maisöl

Typischer Plan: drei Lösungsmittel unterschiedlicher Polarität × verschärfte Bedingungen × geeignete Temperatur und Dauer

7. Analytische Verfahren und ihr Anwendungsbereich

Wichtigste instrumentelle Verfahren

Verfahren	Vollständige Bezeichnung	Geeignet für
GC-MS	Gaschromatographie–Massenspektrometrie	Flüchtige/schwerflüchtige organische Verbindungen (VOC/SVOC)
HS-GC-MS	Headspace-GC-MS	Leichtflüchtige organische Verbindungen
LC-MS/HRMS	Flüssigchromatographie–(hochauflösende) Massenspektrometrie	Nichtflüchtige organische Verbindungen (NVOC)
ICP-MS	Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma	Metalle und anorganische Elemente
ICP-OES	Optische Emissionsspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma	Metalle
IC	Ionenchromatographie	Anionen, Kationen, organische Säuren
FTIR	Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie	Materialidentifizierung, funktionelle Gruppen
NMR	Kernspinresonanz	Strukturbestätigung
TOC	Analyse des gesamten organischen Kohlenstoffs	Gesamter organischer Gehalt
UV-Vis	UV-Vis-Spektralphotometrie	Bestimmte lichtabsorbierende Stoffe

Typische Analytikkombination

Verschiedene Stoffarten erfordern eine Kombination von Methoden – keine einzelne Methode erfasst alle Leachables:

Organische Analytik: Leichtflüchtig → HS-GC-MS Schwerflüchtig → GC-MS Nichtflüchtig → LC-MS (positiver/negativer Ionenmodus), HRMS Anorganische Analytik: Metalle → ICP-MS / ICP-OES Anionen → IC Ergänzend: TOC (Übersicht), FTIR (Materialidentifizierung)

8. Berechnung des AET (analytischer Bewertungsschwellenwert)

Der AET ist der „Schwellenwert“ für die Entscheidung, ob eine Chemikalie weiter bewertet werden muss.

Grundformel

$$AET = frac{DBT times A}{B times UF}$$

Dabei gilt:

DBT (dosisbasierter Schwellenwert): eine auf dem TTC basierende Tagesdosis, üblicherweise 1,5 μg/Tag (sensibilisierende Stoffe) oder 120 μg/Tag (nicht sensibilisierende Stoffe)
A: Gesamtvolumen des Extrakts
B: Masse bzw. Anzahl der pro Tag in Kontakt kommenden Produkte
UF: Unsicherheitsfaktor (üblicherweise 1,5–2)

Anwendungsregeln

Stoffe unterhalb des AET → können unberücksichtigt bleiben
Stoffe oberhalb des AET → erfordern Identifizierung + toxikologische Bewertung

Die Kontaktdauer bestimmt den Schwellenwert (ISO/TS 21726)

Kontaktdauer	TTC-Basiswert
≤24 Stunden	120 μg/Tag
>24 h bis 30 Tage	20 μg/Tag
>30 Tage bis 10 Jahre	1,5 μg/Tag
Lebenslang (>10 Jahre)	1,5 μg/Tag

Stoffe von besonderer Bedenklichkeit (Kanzerogene der „Cohort of Concern“): kein sicherer Schwellenwert; Einzelfallbewertung erforderlich.

9. Toxikologische Risikobewertung (TRA) – ISO 10993-17

Nach der chemischen Charakterisierung müssen die identifizierten Stoffe toxikologisch bewertet werden:

Bewertungsschritte

1. Stoffidentifizierung (CAS-Nummer, Struktur) ↓ 2. Abruf toxikologischer Daten (maßgebliche Datenbanken) ↓ 3. Festlegung der TI (tolerierbare Aufnahme)/PDE ↓ 4. Berechnung der tatsächlichen Exposition (EDI) ↓ 5. Berechnung des Sicherheitsabstands MoS = TI / EDI ↓ 6. Entscheidung: MoS ≥ 1 → akzeptabel MoS < 1 → weitere Bewertung oder Risikokontrolle

Gängige toxikologische Datenbanken

ECHA (Europäische Chemikalienagentur)
PubChem (National Institutes of Health, USA)
TOXNET
IARC (Einstufung von Kanzerogenen)
NIOSH/REACH/GRAS -Listen
Cosmetic Ingredient Review(CIR)

10. Zusammenhang zwischen chemischer Charakterisierung und biologischen Prüfungen

Die neue ISO 10993-1 betont einen Bewertungsansatz nach dem Prinzip „Chemie zuerst“ :

Risikoidentifizierung ↓ Chemische Charakterisierung + toxikologische Bewertung ↓ ┌────┴────┐ ↓ ↓ Risiko beherrscht Risiko unklar ↓ ↓ Verzicht auf entsprechende Zusätzliche biologische Prüfungen biologische Prüfungen (Zytotoxizität, Sensibilisierung, Irritation usw.)

Biologische Prüfungen, die durch chemische Charakterisierung ersetzt/reduziert werden können:

Systemische Toxizität (subakut, subchronisch, chronisch)
Genotoxizität
Kanzerogenität
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Weiterhin direkt erforderliche biologische Prüfungen:

Zytotoxizität (häufig als Basisscreening)
Sensibilisierung und Irritation (lokale Reaktionen, die die chemische Charakterisierung kaum vorhersagen kann)
Implantationsprüfungen (lokale Gewebereaktionen)

11. Schwerpunkte bei verschiedenen Produkten

Produktart	Wichtigste bedenkliche Stoffe
PVC-Infusionsbestecke	Weichmacher DEHP/DINP
Implantate (Metall)	Freisetzung von Nickel, Kobalt, Chrom, Titan
Knochenzement (PMMA)	MMA-Restmonomer
EO-sterilisierte Produkte	EO/ECH-Rückstände
Strahlensterilisierte Polymere	Strahlenbedingte Abbauprodukte
Silikon/Gummi	Siloxan-Oligomere D4/D5/D6
Klebstoffe/Druckfarben	Bisphenol A, Photoinitiatoren
Beschichtete Katheter	Abbauprodukte der Beschichtung, Initiatoren

12. Häufige Missverständnisse bei der chemischen Charakterisierung

TOC allein ersetzt keine chemische Charakterisierung: TOC liefert nur Gesamtinformationen und kann keine einzelnen Stoffe identifizieren
Zu milde Extraktionsbedingungen: potenziell riskante Stoffe werden übersehen; verschärfte Bedingungen werden empfohlen
Fehlerhafte AET-Berechnung: Unterschiede in Kontaktdauer und Kontaktfläche werden ignoriert
Unbekannte Stoffe nicht identifiziert: nur „unbekannt X“ angeben, ohne eine Strukturaufklärung zu versuchen
Semiquantitative Daten ignoriert: auch ohne exakte Quantifizierung sind semiquantitative Daten wertvoll
Verwechslung von Extractables und Leachables: Extractables ≠ Leachables; beide müssen unterschieden werden
Unzureichende Methodenvalidierung: LOD/LOQ, Wiederfindung und Wiederholbarkeit müssen validiert werden

13. Regulatorische Trends

FDA

Der Leitfaden von 2020 betont die chemische Charakterisierung als Kern der biologischen Beurteilung
Ermutigt dazu, Tierversuche wie chronische Toxizität und Kanzerogenität durch chemische Charakterisierung zu ersetzen
Fordert detaillierte Daten zur Methodenvalidierung und Qualitätskontrolle

EU-MDR

Schwerpunkt auf einer vollständigen toxikologischen Risikobewertung
Strengere Anforderungen an chemische Daten für Hochrisiko-Implantate

NMPA (China)

GB/T 16886.18 ist eine identische Übernahme der ISO 10993-18
Zunehmende Akzeptanz von Daten der chemischen Charakterisierung, wobei klassische biologische Prüfungen weiterhin die Regel sind
Neue Leitlinien nähern sich schrittweise den internationalen Trends an

14. Wesentliche Inhalte eines Berichts zur chemischen Charakterisierung

Probeninformationen: Rezeptur, Chargennummer, Sterilisationsverfahren, Herstellungsprozess
Informationen zur klinischen Anwendung: Kontaktort, Kontaktdauer, Körperkontaktfläche/-masse
Extraktionsplan: Lösungsmittel, Temperatur, Dauer, Verhältnis Probe zu Lösungsmittel, Begründung
Analytische Methoden: Gerätebedingungen, Referenzstandards, Daten zur Methodenvalidierung
AET-Berechnung
Liste der nachgewiesenen Stoffe: CAS-Nummern, Konzentrationen, Messunsicherheit
Toxikologische Bewertung: Herkunft der TI/PDE, MoS-Berechnung
Schlussfolgerung: ob das Risiko akzeptabel ist und ob zusätzliche Prüfungen erforderlich sind

15. Typische Projektdauer und Kosten

Vollständige chemische Charakterisierung + TRA: 8–16 Wochen
Vereinfachte Projekte: 4–8 Wochen
Kosten: von Zehntausenden bis Hunderttausenden RMB (abhängig von Komplexität und Produktkategorie)
Einflussfaktoren: Anzahl der Materialien, Kontaktdauer, Vorhandensein von Metallen, Tiefe der Identifizierung unbekannter Stoffe