Alterungsprüfung

Aging Testing

Einführung in die Alterungsprüfung von Medizinprodukten

1. Grundbegriffe

Alterungsprüfung: eine Prüfung, die die Veränderungen der Umgebungsbedingungen simuliert, denen ein Produkt bei Lagerung, Transport und Anwendung ausgesetzt ist, um zu bewerten, ob ein Medizinprodukt und seine Verpackung ihre Auslegungsleistung, Sicherheit und funktionale Integrität über die gesamte vorgesehene Haltbarkeitsdauer beibehalten.

Kernziele:

  • Festlegung der Haltbarkeitsdauer / des Verfallsdatums

  • Nachweis der Sicherheit, Wirksamkeit und Leistungsstabilität des Produkts über die gesamte Haltbarkeitsdauer

  • Nachweis der Fähigkeit des Sterilbarrieresystems (SBS) , die Sterilität über die gesamte Haltbarkeitsdauer aufrechtzuerhalten

  • Bewertung der Langzeitstabilität von Materialien, Leistung und Verpackung

  • Unterstützung von Zulassungsanträgen und Änderungsbewertungen

2. Wichtige Vorschriften und Normen

Norm/Leitfaden Inhalt
ASTM F1980-21 Standardleitfaden für die beschleunigte Alterung von Sterilbarrieresystemen (der wichtigste)
ISO 11607-1:2019 Anforderungen an Verpackungssysteme für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte
ISO 11607-2:2019 Validierung von Form-, Siegel- und Montageprozessen der Verpackung
ASTM D4332 Standard-Konditionierungsatmosphären für Verpackungen vor Transportprüfungen
ASTM D4169 Leistungsprüfung von Versandbehältern und -systemen
ICH Q1A(R2) Stabilitätsprüfung neuer Wirkstoffe und Arzneimittel (als Referenz)
GB/T 19633 Entsprechende chinesische Verpackungsnormen
YY/T 0681-Reihe Chinesische Prüfverfahren für Verpackungen steriler Medizinprodukte
IEC 60601-1 Medizinische elektrische Geräte (einschließlich Abschnitten zur Alterung)
ISO 10993-13 Identifizierung und Quantifizierung von Abbauprodukten aus polymeren Medizinprodukten

3. Wichtige Begriffe

Begriff Bedeutung
Haltbarkeitsdauer Zeitraum, in dem das Produkt seine festgelegte Leistung beibehält
Verfallsdatum Datum, bis zu dem das Produkt sicher und wirksam angewendet werden kann
Beschleunigte Alterung (AA) Beschleunigung des Abbaus durch Erhöhung der Temperatur und anderer Bedingungen
Echtzeitalterung (RT) Tatsächliche Alterung unter den angegebenen Lagerbedingungen
AAT (beschleunigte Alterungsdauer) Accelerated Aging Time (beschleunigte Alterungsdauer)
AAF (Beschleunigungsfaktor) Accelerated Aging Factor (Beschleunigungsfaktor der Alterung)
Q₁₀ Faktor, um den sich die Reaktionsgeschwindigkeit je 10 °C Temperaturerhöhung erhöht
TAA Temperatur der beschleunigten Alterung
TRT Raum- bzw. angegebene Lagertemperatur

4. Zwei Arten der Alterungsprüfung

1. Beschleunigte Alterung

  • Grundlage: die Arrhenius-Gleichung – höhere Temperaturen beschleunigen chemische Reaktionen

  • Zweck: Abschätzung langfristiger Alterungseffekte in kürzerer Zeit

  • Anwendung: unterstützt eine frühe Markteinführung als vorläufiger Nachweis

  • Einschränkung: kann die Echtzeitalterung nicht vollständig ersetzen; manche Abbaumechanismen lassen sich nicht simulieren

2. Echtzeitalterung

  • Grundlage: natürliche Alterung unter den angegebenen Lagerbedingungen des Produkts

  • Zweck: endgültiger Nachweis der angegebenen Haltbarkeitsdauer

  • Anwendung: muss zeitgleich mit der beschleunigten Alterung gestartet werden; maßgeblich sind letztlich die Echtzeitdaten

  • Einschränkung: zeitaufwendig (1, 2, 3 oder 5 Jahre)

Grundprinzip: Beschleunigte Alterung und Echtzeitalterung müssen parallel durchgeführt werden; beschleunigte Daten sind nur eine Prognose, die Echtzeitdaten sind die endgültige Grundlage.

5. Prinzip und Berechnung der beschleunigten Alterung (ASTM F1980)

Grundlagen der Arrhenius-Gleichung

Die beschleunigte Alterung beruht auf der Annahme, dass sich die chemische Reaktionsgeschwindigkeit je 10 °C Temperaturerhöhung um den Faktor Q₁₀ erhöht.

Kernformel

$$AAF = Q_{10}^{(T_{AA} – T_{RT})/10}$$

$$AAT = frac{RT}{AAF}$$

Dabei gilt:

  • AAF: Beschleunigungsfaktor der Alterung

  • AAT: beschleunigte Alterungsdauer (Dauer unter beschleunigten Bedingungen)

  • RT: zu simulierender Echtzeit-Alterungszeitraum

  • T_AA: Temperatur der beschleunigten Alterung (°C)

  • T_RT: angegebene Lagertemperatur (üblicherweise 22–25 °C)

  • Q₁₀: Temperaturkoeffizient, üblicherweise konservativ mit 2,0 angesetzt (auch 1,8–2,5 möglich)

Rechenbeispiel

Beispiel: angegebene Haltbarkeit 1 Jahr, Alterungstemperatur 55 °C, angegebene Lagertemperatur 25 °C, Q₁₀ = 2,0

$$AAF = 2^{(55-25)/10} = 2^3 = 8$$

$$AAT = frac{365 Tage}{8} ≈ 46 Tage$$

Mit anderen Worten: 46 Tage bei 55 °C ≈ 1 Jahr Lagerung bei 25 °C.

Übliche Parameter der beschleunigten Alterung

Zu simulierender Zeitraum AAT bei 55 °C (Q₁₀ = 2,0) AAT bei 60 °C (Q₁₀ = 2,0)
6 Monate ~23 Tage ~16 Tage
1 Jahr ~46 Tage ~32 Tage
2 Jahre ~91 Tage ~64 Tage
3 Jahre ~137 Tage ~96 Tage
5 Jahre ~228 Tage ~160 Tage

Wahl der Temperatur

  • Übliche Temperaturen: 50 °C, 55 °C, 60 °C

  • Obergrenze: darf die Glasübergangstemperatur (Tg) oder den Erweichungspunkt des Materials nicht überschreiten

  • Zu hohe Temperatur: kann einen untypischen Abbau verursachen und die Prognose verfälschen

  • Luftfeuchtigkeit: üblicherweise auf 40–60 % r. F. geregelt; manche Produkte erfordern eine bestimmte Feuchte

6. Wichtige Punkte bei der Planung von Alterungsprüfungen

1. Wahl der Prüfzeitpunkte (typischer Plan)

Zeitpunkt Zweck
T₀ (Zeitpunkt null) Ausgangsdaten, Anfangsleistung
Zwischenzeitpunkt der beschleunigten Alterung Überwachung von Abbautrends (optional)
Ende der beschleunigten Alterung Entspricht der angegebenen Haltbarkeitsdauer
Verlängerter Zeitpunkt der beschleunigten Alterung Nachweis der Sicherheitsreserve (z. B. Prüfung eines Äquivalents von 1,5 Jahren bei 1 Jahr angegebener Haltbarkeit)
Zeitpunkte der Echtzeitalterung 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre … bis zum angegebenen Zeitraum

2. Stichprobenumfang

  • Mindestens 3 Muster je Zeitpunkt und je Prüfung (gängige Praxis)

  • Für kritische Prüfungen (Siegelfestigkeit, Sterilität) ≥30 Muster oder gemäß AQL festgelegt

  • Einbeziehung einer ungealterten Kontrollgruppe

3. Vorkonditionierung und Transportsimulation

Wir empfehlen, vor oder nach der Alterung eine Transportsimulation (ASTM D4169/ISTA) durchzuführen, um die Belastungen über den gesamten Lebenszyklus abzubilden:

T₀-Ausgangsprüfung → Sterilisation → Transportsimulation → Alterung (beschleunigt/Echtzeit) → Prüfung zu den Zeitpunkten

7. Prüfungen im Rahmen von Alterungsstudien

1. Prüfungen des Sterilbarrieresystems (SBS)

Prüfpunkt Norm
Farbstoffpenetration ASTM F1929
Blasentest ASTM F2096
Schälfestigkeit ASTM F88
Berstprüfung ASTM F1140
Vakuumabfallprüfung ASTM F2338
Sichtprüfung ASTM F1886

2. Leistungsprüfungen des Produkts

Je nach Produktart, zum Beispiel:

  • Katheter: Zugfestigkeit, Knickverhalten, Schiebbarkeit, Integrität der hydrophilen Beschichtung

  • Spritzen: Kolbenkraft, Dichtigkeit, Leichtgängigkeit

  • Nahtmaterial mit Nadel: Schärfe der Nadelspitze, Verbindungsfestigkeit

  • Implantate: mechanische Festigkeit, Oberflächenintegrität

  • Batterien/elektronische Geräte: Batteriekapazität, Isolationseigenschaften

  • Reagenzien/IVD: Aktivität, Sensitivität, Spezifität

3. Bewertung des Materialabbaus

  • Abbauprodukte von Polymeren (ISO 10993-13)

  • Korrosion von Metallen (ISO 10993-15)

  • Abbau von Keramik (ISO 10993-14)

  • Veränderung der mechanischen Eigenschaften: Zug, Biegung, Druck

  • Veränderung der chemischen Struktur: FTIR, DSC, TGA

  • Aussehen und Farbe

4. Auswirkungen auf die Biokompatibilität

In manchen Fällen ist zu bewerten, ob sich die Biokompatibilität des gealterten Produkts verändert hat (z. B. Toxizität von Abbauprodukten).

5. Etiketten und Bedruckung

  • Haftung der Etiketten

  • Lesbarkeit der Bedruckung

  • Farbbeständigkeit

8. Typischer Ablauf einer Alterungsprüfung

1. Erstellung des Alterungsprüfplans ↓ 2. Festlegung der angegebenen Haltbarkeitsdauer und der Prüfbedingungen ↓ 3. Probenvorbereitung (vollständige Produktion + Sterilisation) ↓ 4. Ausgangsprüfung (T₀) ↓ 5. Paralleler Start: Klimakammer für beschleunigte Alterung (z. B. 55 °C/60 % r. F.) Klimakammer für Echtzeitalterung (z. B. 25 °C/60 % r. F.) ↓ 6. Probenahme zu jedem Zeitpunkt ↓ 7. Leistungsprüfung + SBS-Prüfung ↓ 8. Datenauswertung und Statistik ↓ 9. Alterungsprüfbericht ↓ 10. Zulassungsantrag (zunächst beschleunigte Daten, Echtzeitdaten werden laufend nachgereicht)

9. Einfluss verschiedener Sterilisationsverfahren auf die Alterung

Sterilisationsverfahren Einfluss auf die Materialien Schwerpunkt der Alterung
Ethylenoxid (EO) Langsame Freisetzung von EO-Rückständen Rückstände nehmen mit der Zeit ab; Fokus auf frühe Zeitpunkte
Bestrahlung (Gamma/Elektronenstrahl) Kettenspaltung und Vernetzung von Polymeren Fortlaufende Nachbestrahlungseffekte (Radikalreaktionen)
Feuchte Hitze (Dampf) Hydrolyse, Verformung Feuchtigkeitsaufnahme der Verpackung, Veränderung der Siegelnaht
Trockene Hitze Thermischer Abbau Thermische Stabilität der Materialien
Wasserstoffperoxid-Plasma Oberflächenoxidation Beschichtungen und Oberflächeneigenschaften von Polymeren

Grundprinzip: Alterungsprüfungen müssen nach der Sterilisationerfolgen, da der Sterilisationsprozess selbst die Materialeigenschaften erheblich beeinflussen kann.

10. Grenzen und Fallstricke der beschleunigten Alterung

Wesentliche Grenzen

  1. Keine Simulation der Lichtalterung: Abbau durch UV- und sichtbares Licht ist gesondert zu prüfen (ASTM G154/G155)

  2. Keine Simulation des oxidativen Abbaus: manche Oxidationsreaktionen folgen nicht dem Arrhenius-Verhalten

  3. Keine Simulation von Spannungsrelaxation/Kriechen: diese sind zeit- und nicht temperaturabhängig

  4. Keine Simulation des biologischen Abbaus: abbaubare Materialien erfordern besondere Studiendesigns

  5. Keine Simulation von Transportvibration/-stößen: muss mit einer Transportsimulation kombiniert werden

Häufige Fehler

  • Zu hohe Beschleunigungstemperatur oberhalb der Tg des Materials

  • Zu aggressive Q₁₀-Werte (>2), wodurch der tatsächliche Abbau unterschätzt wird

  • Vernachlässigung der Luftfeuchtigkeit

  • Beschleunigte Alterungsdaten als „ausreichend“ betrachten und auf die Echtzeitalterung verzichten (falsch – regulatorisch nicht zulässig)

  • Getrennte Alterung von Verpackung und Produkt (beide sollten gemeinsam gealtert werden)

11. Alterung elektronischer Medizinprodukte

Die Alterung elektronischer/aktiver Medizinprodukte ist komplexer und umfasst:

1. Batteriealterung

  • Kapazitätsverlust

  • Veränderung des Innenwiderstands

  • Selbstentladungsrate

2. Alterung elektronischer Bauteile

  • Austrocknen von Elektrolytkondensatoren

  • Ermüdung von Lötstellen

  • Abbau von Isolierstoffen

3. Software

  • Software altert nicht, Kompatibilität und Sicherheitsupdates sind jedoch zu berücksichtigen

4. Normen

  • IEC 60601-1: Basissicherheit und wesentliche Leistungsmerkmale

  • IEC 62133: Batteriesicherheit

  • MIL-STD-810: umwelttechnische Prüfgrundlagen (als Referenz)

12. Alterung besonderer Produkte

1. IVD-Reagenzien

  • Stabilitätsstudien gemäß CLSI EP25

  • Fokus auf Reagenzaktivität, Sensitivität und Spezifität

  • Stabilität nach Anbruch + Stabilität ungeöffnet

2. Produkte mit Wirkstoffen (z. B. Arzneimittel-Produkt-Kombinationen)

  • Stabilitätsstudien in Anlehnung an ICH Q1A(R2) für Arzneimittel

  • Langzeit (25 °C/60 % r. F.), intermediär (30 °C/65 % r. F.), beschleunigt (40 °C/75 % r. F.)

3. Resorbierbare/abbaubare Produkte

  • Bewertung in physiologischer Umgebung (PBS, 37 °C)

  • Fokus auf Abbauprofile und Abbauprodukte

  • Bezug zu ISO 10993-13/14/15

4. Beschichtete/wirkstofffreisetzende Produkte

  • Integrität der Beschichtung

  • Freisetzungsprofil des Wirkstoffs

  • Wirkstoffgehalt

13. Wesentliche Inhalte eines Alterungsprüfberichts

  1. Zweck und Umfang der Prüfung

  2. Probeninformationen: Chargennummer, Herstelldatum, Sterilisationsverfahren

  3. Prüfdesign: Plan für beschleunigte/Echtzeitalterung, Temperatur und Luftfeuchtigkeit, Begründung für Q₁₀

  4. AAT-Berechnung: Formel, Parameter, Begründung

  5. Prüfzeitpunkte und Stichprobenumfänge

  6. Prüfungen und Methoden: Normen, Akzeptanzkriterien

  7. Ausgangsdaten (T₀)

  8. Daten zu jedem Zeitpunkt

  9. Statistische Auswertung: Trendanalyse, Bewertung der Streuung

  10. Schlussfolgerung: ob die angegebene Haltbarkeitsdauer gestützt wird

  11. Fortlaufende Verpflichtung: Plan zur Aktualisierung der Echtzeit-Alterungsdaten

14. Auswirkungen von Änderungen auf die Alterungsergebnisse

Folgende Änderungen können eine Wiederholung der Alterungsvalidierungerfordern:

Art der Änderung Auswirkung
Änderung des Verpackungsmaterials SBS-Alterung muss in der Regel wiederholt werden
Änderung des Sterilisationsverfahrens Vollständige Alterung muss wiederholt werden
Änderung der Produktrezeptur Bewertung je nach Umfang der Änderung
Änderung des Herstellungsprozesses Bewertung je nach Auswirkung der Änderung
Änderung der Lagerbedingungen Neuberechnung oder erneute Prüfung erforderlich
Verlängerung der angegebenen Haltbarkeitsdauer Ergänzende Daten erforderlich

15. Regulatorische Aspekte

FDA

  • Beschleunigte Alterungsdaten werden für die Erstmarkteinführung akzeptiert (bei ausreichender Begründung)

  • Echtzeit-Alterungsdaten sind fortlaufend nachzureichen

  • Schwerpunkt auf wissenschaftlich fundierter und konservativer Methodik

EU-MDR

  • Schwerpunkt auf dem Lebenszyklusmanagement

  • Die Haltbarkeitsdauer muss auch nach der Markteinführung weiter verifiziert werden

NMPA (China)

  • Akzeptiert die Methode der beschleunigten Alterung nach ASTM F1980

  • Fordert für die Registrierung in der Regel beschleunigte Daten + mindestens 6 Monate oder 1 Jahr Echtzeit-Alterungsdaten

  • Die Echtzeitalterung ist nach der Registrierung abzuschließen und zu berichten

16. Typische Projektdauer und Kosten

  • Beschleunigte Alterung (Simulation von 1 Jahr Haltbarkeit): etwa 2–3 Monate

  • Beschleunigte Alterung (Simulation von 3 Jahren Haltbarkeit): etwa 5–6 Monate

  • Echtzeitalterung: entspricht dem angegebenen Zeitraum (1–5 Jahre)

  • Komplettes Prüfprogramm (Ausgangsprüfung + Alterung + SBS + Leistung): von Zehntausenden bis Hunderttausenden RMB

  • Einflussfaktoren: Anzahl der Prüfungen, Stichprobenumfang, Komplexität des Produkts

17. Häufige Herausforderungen und Empfehlungen

  1. Strategie für die Haltbarkeitsangabe:

  • Bei der Erstregistrierung eine kürzere Haltbarkeit angeben (z. B. 1 Jahr) und schrittweise verlängern

  • Nicht sofort eine zu lange Haltbarkeit angeben, da dies die Prüfdauer verlängert

  • Wahl der Beschleunigungstemperatur:

    • Bevorzugt 55 °C (Ausgleich zwischen Dauer und Zuverlässigkeit)

    • 60 °C ist bei Materialien mit hoher Tg möglich

    • Bei instabilen Materialien auf 50 °C oder darunter senken

  • Planung paralleler Muster:

    • Muster für beschleunigte und Echtzeitalterung aus derselben Charge, mit derselben Sterilisation und unter denselben Bedingungen

    • Ausreichende Musteranzahl für unerwartete Ausfälle

  • Datenintegrität:

    • Kontinuierliche Überwachung der Temperatur- und Feuchteaufzeichnungen

    • Regelmäßige Kalibrierung der Alterungsanlagen

    • Zeitnahe Erfassung und Bewertung von Abweichungen

  • Statistische Aspekte:

    • Statistische Methoden zur Trendanalyse der Schlüsselparameter einsetzen

    • Streuung und Konfidenzintervalle berücksichtigen

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