Klinische Prüfung von Medizinprodukten

1. Grundbegriffe

Klinische Prüfung von Medizinprodukten: die systematische Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit eines zur Registrierung eingereichten Medizinprodukts unter normalen Anwendungsbedingungen in qualifizierten Prüfeinrichtungen.

Klinische Bewertung: ein umfassenderer Begriff für die Bewertung eines Medizinprodukts anhand klinischer Daten; klinische Prüfungen sind ein Weg, solche Daten zu gewinnen.

Kernziele:

  • Nachweis der Sicherheit des Produkts für die Zweckbestimmung

  • Nachweis der Wirksamkeit/Leistung des Produkts für die Zweckbestimmung

  • Bereitstellung klinischer Nachweise für die Produktregistrierung

2. Drei Wege der klinischen Bewertung

Nicht jedes Medizinprodukt benötigt vor der Markteinführung eine klinische Prüfung. Je nach Vorschriften stehen folgende Wege offen:

Weg Anwendungsfall
Befreiung von der klinischen Bewertung Produkte mit geringem Risiko, die im „Katalog der von der klinischen Bewertung befreiten Produkte“ aufgeführt sind
Vergleich mit gleichartigen Produkten Nachweis der Gleichartigkeit mit bereits vermarkteten Produkten desselben Typs
Klinische Prüfung Innovative Produkte, Hochrisikoprodukte und Produkte, die sich über die ersten beiden Wege nicht begründen lassen

3. Wichtige Vorschriften und Normen

International

Norm/Vorschrift Inhalt
ISO 14155:2020 Gute klinische Praxis (GCP) für klinische Prüfungen von Medizinprodukten
ICH-GCP E6(R2) GCP für Arzneimittel; einige Grundsätze gelten auch für Medizinprodukte
Deklaration von Helsinki Ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen

China

Vorschrift Inhalt
Vorschriften über die Überwachung und Verwaltung von Medizinprodukten Erlass Nr. 739 des Staatsrats
Bestimmungen über Registrierung und Anzeige von Medizinprodukten NMPA-Verordnung Nr. 47
Gute klinische Praxis für Medizinprodukte Neue GCP, 2022
Technische Leitlinien zur klinischen Bewertung von Medizinprodukten Veröffentlicht 2021
Katalog der von der klinischen Bewertung befreiten Medizinprodukte Regelmäßig von der NMPA aktualisiert

Vereinigte Staaten

Vorschrift Inhalt
21 CFR Part 812 Investigational Device Exemption (IDE)
21 CFR Part 50 Schutz von Studienteilnehmenden
21 CFR Part 56 IRB (Institutional Review Board)
21 CFR Part 11 Elektronische Aufzeichnungen und elektronische Signaturen

Europäische Union

Vorschrift Inhalt
MDR (EU) 2017/745 Medizinprodukteverordnung, einschließlich Anforderungen an die klinische Bewertung
MEDDEV 2.7/1 Rev.4 Leitfaden zur klinischen Bewertung (weiterhin als Referenz nützlich)
MDCG-Leitlinien Spezifische Leitlinien der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte

4. Arten klinischer Prüfungen

Nach Zweck

Art Beschreibung
Machbarkeits-/Pilotstudie Kleine Stichprobe; vorläufige Bewertung von Sicherheit und Leistung
Pivotale Studie Große Stichprobe; liefert die wesentlichen Nachweise für die Registrierung
Studien nach dem Inverkehrbringen (PMCF/PMS) Fortlaufende Erhebung von Real-World-Daten nach der Markteinführung

Nach Design

Art Beschreibung
Randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Der Goldstandard mit der höchsten Evidenzstufe
Nicht randomisierte kontrollierte Studie Wird eingesetzt, wenn ethische oder praktische Gründe dies erfordern
Einarmige Studie gegen ein Leistungsziel Vergleich mit historischen bzw. Literaturdaten; üblich bei Hochrisikoimplantaten
Gepaartes Design Dieselbe Person verwendet beide Produkte
Crossover-Design Teilnehmende verwenden die Produkte nacheinander

Nach Verblindung

  • Offene Studie: beide Seiten kennen die Zuteilung

  • Einfach verblindet: die Teilnehmenden kennen ihre Gruppe nicht

  • Doppelt verblindet: weder Teilnehmende noch Bewertende kennen die Zuteilung (bei Medizinprodukten wegen sichtbarer Unterschiede oft schwer umsetzbar)

5. Elemente des Studiendesigns

1. Auswahl der Teilnehmenden

  • Einschlusskriterien

  • Ausschlusskriterien

  • Abbruchkriterien

2. Endpunkte

Art Beschreibung
Primärer Endpunkt Zentrale Messgröße, die das Hauptziel der Studie abbildet
Sekundärer Endpunkt Unterstützende Messgrößen
Sicherheitsendpunkt Unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Kombinierter Endpunkt Kombination mehrerer Ereignisse (z. B. MACE)

3. Fallzahlberechnung

Auf Basis des primären Endpunkts unter Berücksichtigung von:

  • Erwarteter Effektgröße (Unterschied zur Kontrolle)

  • Signifikanzniveau (α, in der Regel 0,05)

  • Teststärke (1-β, in der Regel 0,8 oder 0,9)

  • Drop-out-Rate (in der Regel 10–20 %)

  • Überlegenheits-/Nichtunterlegenheits-/Äquivalenzhypothese

4. Wahl der Kontrolle

  • Aktive Kontrolle: ein vermarktetes Produkt desselben Typs

  • Negativkontrolle: Scheinbehandlung, Placebo (ethisch eingeschränkt)

  • Historische Kontrolle: Literaturdaten oder ein objektives Leistungskriterium (OPC)

6. Ablauf einer klinischen Prüfung

Präklinische Studien abgeschlossen
↓
Prüfplandesign und -erstellung
↓
Prüfung durch die Ethikkommission (IRB/EC-Votum)
↓
Behördliche Genehmigung (NMPA/FDA/zuständige Behörde usw.)
↓
Auswahl von Prüfzentren und Prüfern
↓
Initiierungsbesuch (SIV)
↓
Rekrutierung und informierte Einwilligung
↓
Screening und Einschluss der Teilnehmenden
↓
Anwendung/Implantation/Behandlung mit dem Produkt
↓
Nachbeobachtung (kurz-, mittel- und langfristig)
↓
Datenerhebung, Monitoring, Audits
↓
Datenbanksperre und statistische Auswertung
↓
Klinischer Prüfbericht (CSR)
↓
Einreichung zur Registrierung

7. Wichtige Beteiligte und Verantwortlichkeiten

Rolle Verantwortung
Sponsor Initiiert, steuert und finanziert die Prüfung; Gesamtverantwortung für die Datenqualität
CRO (Auftragsforschungsinstitut) Führt die Prüfung im Auftrag des Sponsors durch
Hauptprüfer (PI) Verantwortlich für die Durchführung der Prüfung am Prüfzentrum
Ethikkommission (IRB/EC) Prüft den Prüfplan und schützt die Rechte der Teilnehmenden
Monitor (CRA) Monitoring vor Ort zur Sicherstellung der Prüfplantreue und Datenrichtigkeit
Auditor Bewertet die Qualität der Prüfung unabhängig
Datenmanagement (DM) Dateneingabe, Datenbereinigung und Datenbanksperre
Biostatistiker Fallzahl, Analyseplan, statistischer Bericht
Behörden Genehmigung und Aufsicht durch NMPA/FDA/EMA usw.

8. Ethik und Schutz der Teilnehmenden

Ethische Grundprinzipien

  1. Respekt: informierte Einwilligung, Selbstbestimmung

  2. Benefizienz: Risiken minimieren, Nutzen maximieren

  3. Gerechtigkeit: faire Auswahl der Teilnehmenden

Informierte Einwilligung

Wesentliche Informationen, die enthalten sein müssen:

  • Zweck, Ablauf und Dauer der Prüfung

  • Erwarteter Nutzen und mögliche Risiken

  • Alternative Behandlungen

  • Rechte der Teilnehmenden (jederzeitiger Rücktritt)

  • Datenschutz

  • Entschädigung bei Schäden

  • Kontaktinformationen

Schutz vulnerabler Gruppen

Kinder, Schwangere, Menschen mit psychischen Erkrankungen, Gefangene usw. erfordern zusätzliche Schutzmaßnahmen.

9. Beispiele gängiger Endpunkte (verschiedene Produkte)

Produktart Beispiel für primären Endpunkt
Koronarstents Zielläsionsversagen (TLF) nach 12 Monaten
Gelenkendoprothesen 5-/10-Jahres-Überlebensrate, Harris-Score
Herzschrittmacher Stimulationsreizschwelle, Wahrnehmung, Impedanzstabilität
IVD-Reagenzien Sensitivität, Spezifität, Übereinstimmung mit der Referenzmethode
Chirurgische Roboter Operationserfolgsrate, Komplikationsrate
KI-gestützte Diagnostik AUC, Sensitivität, Spezifität

10. Management unerwünschter Ereignisse

Begriff Beschreibung
AE (unerwünschtes Ereignis) Jedes nachteilige medizinische Ereignis
ADE (unerwünschte Produktwirkung) Ein mit dem Produkt zusammenhängendes AE
SAE (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis) Tod, Lebensgefahr, Krankenhausaufenthalt, Behinderung usw.
SADE (schwerwiegende unerwünschte Produktwirkung) Schwerwiegend und mit dem Produkt zusammenhängend
UADE (unerwartete unerwünschte Produktwirkung) Ein im Prüfplan nicht erwartetes schwerwiegendes Ereignis

Meldefristen für SAE:

  • China: Meldung an den Sponsor innerhalb von 24 Stunden; der Sponsor meldet innerhalb von 7 Tagen (Tod/Lebensgefahr) bzw. 15 Tagen an die Behörden

  • US FDA: 10 Arbeitstage (UADE)

  • EU: gemäß den Anforderungen der MDR

11. Besondere Studienarten

1. Real-World-Studien (RWS/RWE)

  • Nutzung von Daten aus der realen klinischen Praxis

  • In China gibt es in der Pilotzone Hainan Boao Lecheng Fälle, in denen RWE die Registrierung unterstützt hat

2. Adaptives Design

  • Anpassung von Fallzahl, Streichen von Studienarmen usw. auf Basis von Zwischenauswertungen

  • Steigert die Effizienz; muss im Prüfplan vorab festgelegt werden

3. Registerstudien

  • Langfristige Beobachtungsstudien mit großer Fallzahl

  • Häufig für die Marktüberwachung von Implantaten genutzt

4. Multizentrische, multiregionale klinische Prüfungen (MRCT)

  • Derselbe Prüfplan wird in verschiedenen Ländern durchgeführt

  • Die Daten können für die Registrierung in mehreren Ländern verwendet werden

12. Klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF/PMS)

Nach der EU-MDR ist für Hochrisikoprodukte eine fortlaufende PMCF erforderlich:

  • Erhebung von Daten aus der realen Anwendung

  • Regelmäßige Aktualisierung des klinischen Bewertungsberichts (CER)

  • Einreichung regelmäßig aktualisierter Sicherheitsberichte (PSUR)

Ähnliche Anforderungen finden sich in China im System der Überwachung unerwünschter Ereignisse bei Medizinprodukten und der Neubewertung.

13. Häufige Herausforderungen

  1. Langsame Rekrutierung: Bei seltenen und schweren Erkrankungen ist der Einschluss schwierig

  2. Prüfplanabweichungen: Durchführung weicht vom Prüfplan ab

  3. Hohe Drop-out-Rate: ein häufiges Problem bei Langzeitnachbeobachtungen

  4. Datenqualität: inkonsistente Quelldaten, unvollständige Dokumentation

  5. Zeitaufwendige Ethikprüfung: Multizentrische Prüfungen benötigen die Zustimmung mehrerer Ethikkommissionen

  6. Regulatorische Unterschiede: Bei multinationalen Prüfungen müssen unterschiedliche Anforderungen in Einklang gebracht werden

  7. Schwierige Verblindung: Unterschiede in Aussehen und Bedienung der Produkte erschweren die Doppelverblindung

  8. Wahl der Kontrolle: Scheinkontrollen sind bei Hochrisikoimplantaten kaum einsetzbar

14. Wichtige Studiendokumente

  1. Klinischer Prüfplan (Protokoll)

  2. Handbuch des klinischen Prüfers (IB)

  3. Prüfbogen (CRF)

  4. Einwilligungserklärung (ICF)

  5. Statistischer Analyseplan (SAP)

  6. Klinischer Prüfbericht (CSR)

  7. Datenmanagementbericht (DMR)

  8. Monitoring- und Auditberichte

  9. Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse

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